新研究表明，“蛋白质错误折叠"疾病，如囊胞性纤维症和老年痴呆症，可能因人体自身对抗这种错误折叠的反应而严重恶化。

   研究人员检测了几种以慢性蛋白质错误折叠为特征的严重疾病患者的细胞和小鼠模型，发现在每种情况中，一种对抗蛋白质错误折叠的细胞防御系统——称为“热休克反应"，是过度活跃的。降低其活性可减轻疾病的症状，并提高现有治疗的疗效。

热休克之谜

几乎所有的囊胞性纤维症患者在CFTR（一种通道蛋白，通常有助于调节肺部和其他组织的细胞氯化物水平）编码基因的两个副本，都有一个特定的基因突变（在508位置有一个氨基酸苯基丙氨酸缺失，称为F508-del）。突变的CFTR蛋白结构是不稳定的，容易折叠异常，因此通常zui终被细胞内部的细胞“伴侣分子"（折叠辅助物）捕获，在那里它被降解。只有一小部分的突变CFTR蛋白质达到细胞膜，起离子通道的作用。

在这项新的研究中，研究小组首先证实，热休克支气管上皮细胞——囊胞性纤维症中一种重要的受影响细胞类型，可导致突变CFTR几乎*被捕获和降解。然后，科学家们通过人为地打开热休克反应——通过过度HSF1的一种活性形式，在常温下重复了相同的捕获增加效果，HSF1是一种转录因子蛋白质，充当响应的主要“开关"。

结果显示，在囊胞性纤维症中提高热休克反应，可能是有害的。但是科学家也发现，携带突变CFTR的细胞靠它们自己做出了一个过度活跃的热休克反应——仅仅由错折叠CFTR蛋白质激发的一个反应。当科学家们抑制细胞内突变CFTR的时，热休克蛋白反应的指标回落到正常。

所有这些结果明确表明，减少热休克反应可能是有益的，因为它会降低了捕获突变CFTR的分子伴侣的活性。该研究小组很快发现是这样的：抑制HSF1的活性，可降低突变CFTR的分子伴侣捕获，这让更多的蛋白质到达细胞膜，从而更好地调节氯化物水平。

    在这些细胞器中，科学家用一种称为雷公藤甲素的化合物抑制HSF1，同时应用VX-809——一种很有前途的囊胞性纤维症候选药物。这两种药物在一起表现出强大的协同作用，与VX-809治疗本身相比，使疾病迹象更大幅地减少。

该小组还发现一个线索：一种长期过度活跃的热休克反应，zui终可能会导致细胞内一般折叠的常规中断。在含有突变CFTR的细胞中（而非含有正常CFTR的细胞），一种发冷光的酶，可标记细胞执行正确蛋白质折叠的能力，显示出总折叠能力的大大降低。